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Marburg Wie das Immunsystem Krebs bekämpft
Marburg Wie das Immunsystem Krebs bekämpft
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00:26 02.11.2018
Professor Dr. Michael Lohoff (61) ist seit 1999 Professor am Institut für Mikrobiologie und Krankenhaushygiene in Marburg. Quelle: Archivfoto
Marburg

OP: Die Forscher James P. Allison und Tasuku Honjo werden mit dem diesjährigen Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet, weil sie eine neue Behandlungsmethode für Krebs entdeckt haben. Was unterscheidet dies von den bisherigen Methoden Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie?
Professor Dr. Michael Lohoff: Hier wird zum ersten Mal in wirklich erfolgreicher Weise das körpereigene Immunsystem für den Angriff gegen Krebs eingesetzt.
OP: Sie arbeiten mit ihrem Team vor allem an der Erforschung von T-Zellen – also Zellen, die Sie als „Organisatoren des Immunsystems“ bezeichnen. Welche Rolle können T-Zellen beim Kampf gegen Krebs spielen?
Lohoff: Jede T-Zelle trägt viele Kopien einer für sie einzigartigen Andockstelle („Rezeptor“), mit der sie fremde Strukturen („Antigene“) erkennt. T-Zellen und diese Rezeptoren werden im Thymus zufällig hergestellt. Dann findet eine Auswahl statt: T-Zellen mit einem sinnvollen Rezeptor (der Antigene erkennen kann) dürfen weiterleben. Im Gegensatz dazu sterben T-Zellen mit einem sinnlosen Rezeptor oder einem, der körpereigene Antigene erkennt („autoreaktiv“).
Nun gibt es in Krebszellen, die ja eigentlich nur körpereigene Antigene tragen sollten, genetische Veränderungen, die veränderte Eiweiße („Proteine“) und damit neue Antigene entstehen lassen. Diese könnten theoretisch von nicht aussortierten T-Zellen erkannt und durch deren „Killerfunktion“ abgetötet werden. Allison und Honjo haben entdeckt, dass bestimmte Proteine, nämlich CTLA-4 und PD-1, als „Schlüssel“ auf ­T-Zellen vorhanden sind, an einen Partner auf anderen Zellen („Schloss“) andocken und damit bestimmte Immunreaktionen blockieren können; vereinfacht gesprochen: Die T-Zelle wird ­daran gehindert, die Tumorzelle abzutöten. Die beiden Forscher haben entdeckt, dass man diese Hemmung aufheben kann.

Der Mechanismus der Krebsbekämpfung: Proteine wie das PD-1, die auf einer T-Zelle sitzen, können im Normalfall an ein Partner­molekül andocken. Dadurch entsteht ein Hemmsignal, dass die Abtötung der Krebszelle durch die T-Zelle verhindert. Antikörper ­gegen das PD-1 eliminieren das Hemmsignal – die T-Zelle kann die Tumorzelle abtöten. Grafiken: Michael Lohoff

OP: Wie ist der Weg von der Entdeckung bis zur Krebsbehandlung?
Lohoff: Zunächst fand man PD-1 und CTLA-4 in der Grundlagenforschung in einem völlig anderen Kontext. Dann fand man, dass manche T-Zellen PD-1 und CTLA-4 tragen und dass diese als „Schlüssel“ Signale in das Innere schicken, wenn sie ihren Partner („Schloss“) auf anderen Zellen finden. Wenn man nun Mäuse ohne PD-1 oder CTLA-4 studierte, so reagierten sie erstaunlicherweise mit ihren T-Zellen gegen den eigenen Körper. Also vermitteln CTLA-4 und PD-1 ein Hemmsignal bei T-Zellen. Als Erklärung stellte sich heraus, dass manche autoreaktive T-Zellen fälschlicherweise die Thymusauswahl überleben, aber durch CTLA-4 und PD-1 unschädlich gemacht werden. Als Vorarbeit für den Nobelpreis fanden Forscher aber in Mäusen mit einer chronischen Virusinfektion T-Zellen, die zwar die Viren erkannten, aber fehlerhafterweise ebenfalls über PD-1 und CTLA-4 gehemmt wurden.
Wenn bei den Mäusen ein Antiserum gegen PD-1 angewendet wurde, was Schlüssel und Schloss voneinander trennt, war die Hemmung aufgehoben und die T-Zellen reagierten wieder mit dem Virus.
Der Nobelpreis wurde dann für die Entdeckung vergeben, dass man dasselbe Prinzip auch auf Krebs erkennende T-Zellen mit CTLA-4 und PD-1 anwenden kann, die fatalerweise ihr Schloss ausgerechnet auf der Oberfläche von Krebszellen erkennen.

OP: Warum hat es so lange gedauert, bis aus Grundlagenforschung in den 80er-Jahren eine Behandlungsmethode wird, die vielen schwer kranken Menschen neue Hoffnung geben kann?
Lohoff: Zunächst wurden PD-1 und CTLA-4 bei Mäusen entdeckt, dann mit dieser Information beim Menschen. Es wurde die hemmende Funktion zunächst im Mausversuch beschrieben.
Dann musste der Effekt der Auflösung der Schlüssel-Schloss-Bindung in Mäusen studiert werden, zunächst bei einer Virusinfektion, dann bei Krebsmäusen. Erst dann war der Weg bereitet, dieses Prinzip beim Menschen anzuwenden.
All diese Zwischenschritte dauern Jahre, um wissenschaftlich fundiert zu sein. Der Weg ist auch noch nicht zu Ende. Manche Menschen reagieren auf die Therapie, andere nicht. Wir selber starten derzeit in unserer Forschergruppe mit einer hochauflösenden Methode Studien, die zeigen sollen, wie sich T-Zellen von diesen Patienten unterscheiden, um mit zusätzlichen Therapien eingreifen zu können.

OP: Sie machen in der T-Zellen-Forschung auch Tierversuche an Mäusen. Die Tiere sterben sozusagen im Dienste der Forschung. Können Sie das ethisch vertreten?
Lohoff: Der Nobelpreis ist ein Musterbeispiel für eine sinnvolle Verzahnung von Tierversuch und Anwendung beim Menschen, auch wenn manche Tierschutzorganisationen (z.B. Ärzte gegen Tierversuche) leider öffentlich das Gegenteil behaupten. Viele Körperzellen tragen PD-1 und CTLA-4. Ohne vorherigen Mausversuch wäre es hochriskant gewesen, Antiseren gegen PD-1 und CTLA-4 einzusetzen, es hätte fatale Konsequenzen geben können. Durch die Mausversuche hat man Vorteile und Risiken der Therapie vorher kennengelernt. Dabei waren die Überlebenskurven bei Maus und Mensch fast identisch. Der Mausversuch sagte das Ergebnis also zuverlässig voraus.

OP: Welche Alternativen gibt es aus Ihrer Sicht zu den Tierversuchen?
Lohoff: Immer mehr. Stichwort sind künstliche Organe. Diese helfen sehr, Tierversuche zu vermeiden. Aber das Beispiel zeigt, dass sie vor der Anwendung beim Menschen immer noch unersetzlich sind. Auch Grundlagenforschung an Tieren bleibt erforderlich. Ohne sie kann man keine korrekten künstlichen Organe herstellen. Und am Ende bleibt die Wahrheit: Ohne Tierversuche ist der erste Versuch immer ein Menschenversuch.

von Till Conrad