Volltextsuche über das Angebot:

15 ° / 5 ° Regenschauer

Navigation:
Gendefekt führt zu Frühgeburten

Forschung Marburg Gendefekt führt zu Frühgeburten

Ein Gendefekt bei männlichen Föten verursacht extreme Frühgeburten. Das hat ein Forscherteam um den Marburger Mediziner Dr. Martin Kömhoff herausgefunden.

Voriger Artikel
Mit Mut und Licht zum Erfolg
Nächster Artikel
Algen schafften den Sprung an Land

Eine von Kömhoffs Patientinnen aus den Niederlanden, bei der eine enorme Fruchtwasserentwicklung festgestellt wurde. Der Schwangerschaftsbauch ist deutlich größer als bei einer normalen Schwangerschaft.

Quelle: From New England Journal of Medicine, Kamel Laghmani al:Polyhydramnios, Transient Antenatal Bartter’s Syndrome, and MAGED2 Mutations, NEJM 374:1853-1863, Copyright: Massachusetts Medical Society. Reprinted with permission.

Marburg. Für junge Paare bedeutet es das große Glück. Während der Schwangerschaft ist die Vorfreude auf das gemeinsame Kind riesig. Umso dramatischer für werdende Eltern, wenn dann Komplikationen auftreten. Das trifft besonders zu, wenn die Ursache für die Probleme unklar ist, weiß Privatdozent Dr. Martin Kömhoff von der Universitätskinderklinik Marburg.

Gemeinsam mit einem Team von international renommierten Kollegen hat der Marburger Kinderarzt einen Gendefekt bei männlichen Föten festgestellt, der letztendlich zu extremen Frühgeburten führt. Ausgelöst werden die lebensgefährlichen Frühgeburten durch eine stark erhöhte Fruchtwasserentwicklung im Mutterleib, die durch eine enorm hohe Urin-Produktion des Ungeborenen zustande kommt. Seine Erkenntnisse hat Kömhoff kürzlich im angesehenen „New England Journal of Medicine“ veröffentlicht, eine der führenden Fachzeitschriften für medizinische Forschung.

Grün eingefärbt ist die Verteilung des Salztransportes in der Niere. Links ist die Niere eines Patienten ohne Gendefekt zu sehen, rechts die Niere eines Patienten mit Gendefekt.

Den genetischen Defekt hat Kömhoff anhand 15 untersuchter Fälle im bisher noch kaum erforschten Gen „MAGE-D2“ (Melanoma-associated antigen D2) festgestellt. Es gehört zur MAGE-Genfamilie, die 60 Gene umfasst, welche vorrangig auf dem X-Chromosom angesiedelt sind, das von der Mutter an die männlichen Föten weitergegeben wird. Kömhoff gelang es, den Suchort nach dem defekten Gen auf das X-Chromosom einzuschränken, indem er die Familienstammbäume von Patienten untersuchte, bei denen die übermäßige Fruchtwasserproduktion auftrat. Neben den  jeweiligen Geschlechtschromosomen (zwei X-Chromosomen bei Frauen, X- und Y-Chromosom bei Männern) gibt es 22 weitere Chromosom-Typen. „Somit konnten wir das Suchgebiet für das Problem auf unter fünf Prozent eingrenzen“, erklärt er. Nachdem er ein Muster bei der Weitergabe des Gendefekts ausgemacht hatte, „war klar, dass wir nach Genen auf dem X-Chromosom suchen mussten“.

Nieren-Spezialist Kömhoff, untersuchte neun betroffene Familien (mit 15 Jungen), in denen die Frauen einen ungewöhnlich dicken Bauch während der Schwangerschaft bekamen und bei denen die Ursache dafür nicht festgestellt werden konnte. Die Untersuchungen führte er bereits an seinem letzten Arbeitsplatz an der Universitätskinderklinik in Gro­ningen in den Niederlanden durch. Gemeinsam hatten diese Frauen, dass das außergewöhnliche Anwachsen des Bauches durch den starken Anstieg des Fruchtwassers in etwa ab der 19. Woche begann.

Gendefekt verhindert Urintransport aus Niere

Nach ungefähr 15 bis 16 Wochen beginnen Föten mit der Produktion des ersten eigenen Urins, der in das Fruchtwasser einfließt. Rund 80 Prozent nimmt der Fötus über das Fruchtwasser, aus dem er trinkt, wieder auf. Die anderen 20 Prozent werden von der Placenta (dem Mutterkuchen) wieder aufgenommen. In der 20. Schwangerschaftswoche wird das Ungeborene von circa 400 Milliliter Fruchtwasser umgeben, bis zur Geburt steigt die Menge des Fruchtwassers bei normalen Schwangerschaften auf etwa 800 Milliliter an.

Bei den Fällen, die von der Marburger Arbeitsgruppe um Kömhoff untersucht wurden, funktionierte der Urin-Fruchtwasser-Kreislauf jedoch offensichtlich nicht. Die Ursache dafür liegt in der Niere des Kindes.  „Bei einem Erwachsenen werden täglich rund 180 Liter Blut durch die Niere gepumpt, 178 Liter davon werden vom Körper resorbiert“, sagt Kömhoff. Lediglich zwei Liter werden herausgefiltert und als Urin ausgeschieden. „Bei einem Fötus ist vermutlich das prozentuale Verhältnis ähnlich“. Fast 99 Prozent der Flüssigkeit werden durch die Zellen des Körpers wieder aufgenommen. Der nun entdeckte Gendefekt verhindert dies.

Die mutierte Version von MAGE-D2 führt zu einer gestörten Transportfunktion des Urins aus der Niere heraus. Auf dem Weg zur Blase fließt das Urin durch die Tubuli (Nierenröhrchen), wo ein Großteil durch die angrenzenden Zellen aufgenommen wird. Dort lagert sich zunächst das enthaltene Salz ab, woraufhin die Flüssigkeit folgt. Dieser Aufnahmeprozess wird jedoch durch das Gen blockiert oder zumindest erschwert. Die Folge ist eine übermäßige Urinproduktion, die den Mutterbauch in übermäßiger Form anschwellen lässt. Sobald die Menge an Fruchtwasser einen Stand erreicht hat, an dem der Platz im Bauch nicht mehr ausreicht, erfolgt die verfrühte Geburt.

Müttern wird diagnostik erspart

Von den 15 Föten, die Teil der Studie waren, starben vier perinatal (bei oder kurz nach der Geburt). Sie wurden im Schnitt nach 29 Wochen geboren, eines sogar nach 22 Wochen. Normal sind 40 Wochen Schwangerschaft.
„Jetzt wissen wir, welches Gen beteiligt ist und können Schwangere, die ab der 19. Woche extrem viel Fruchtwasser produzieren, gezielt einen Gentest anbieten“, so Kömhoff. Dies erspare den Müttern viel unnötige Diagnostik und Therapie. Eltern helfe es außerdem allein zu wissen, wo das Problem liegt. „Die Mütter aus der Untersuchung waren froh, dass sie eine Erklärung hatten“, erinnert sich der Mediziner. Der extrem dicke Bauch führe zu körperlichen Problemen, wie etwa Rückenschmerzen. Das Schlimmste für die Mütter sei aber die Ungewissheit. Häufig gäben sie sich selbst die Schuld, wenn sie nicht wüssten, was die Ursache ist.

Bei Patienten mit Mutationen im Gen MAGE-D2 (geschlossene Symbole) wurden extrem hohe Fruchtwassermengen gemessen (Werte auf der Y-Achse in Dezilitern, also 10 Deziliter = 1 Liter). Die untere Kurve zeigt den Durchschnittswert der Fruchtwassermenge während der Schwangerschaft, die obere Kurve den Wert, der bei 95 Prozent aller Schwangerschaften nicht überschritten wird.

Für einen guten Verlauf der Geburt sei es dann sehr hilfreich, diese in einem auf Neonatologie spezialisiertem Zentrum, wie etwa dem in Marburg, zu begleiten. Dadurch würden die Chancen der betroffenen Kinder klar erhöht.
Bei jenen Säuglingen, die an der frühen Geburt nicht verstarben, normalisierte sich die übermäßige Urinproduktion nach wenigen Wochen. Von einer bleibenden Nierenerkrankung ist daher also nicht auszugehen. Zwar ist das Gen MAGE-D2 nach wie vor defekt, scheint den Transport des Urins aber nicht mehr zu beeinflussen. Den Grund dafür kennt Kömhoff noch nicht. Er vermutet jedoch, dass dieser Umstand mit der deutlich verbesserten Sauerstoffzufuhr der Kinder ab etwa der 33. oder 34. Woche nach der Zeugung zusammenhängt. Sauerstoff spielt beim Transport durch die Tubuli ebenfalls eine bedeutende Rolle.

Mittel auh bei Bluthochdruck interessant

„Man hat noch gar nicht so viel darüber nachgedacht, wie die Transportprozesse funktionieren“, sagt Kömhoff. Zudem seien generell noch bei etwa 60 Prozent der Frühgeburten die Ursachen unklar. Mit seiner Kollegin Professorin Stefanie Weber will er mit der weiteren Forschung genau dort ansetzen. Nach der Veröffentlichung des Artikels haben sich bereits auch Kollegen aus Kroatien und Kanada mit betroffenen Familien bei ihm gemeldet.

Sollte es auf dem vielversprechenden Forschungsfeld zu Fortschritten kommen, könnten Therapien oder Medikamente nicht nur für die seltene Frühgeburtlichkeit entwickelt werden. Auch in punkto Bluthochdruck könnte MAGE-D2 interessant sein: Bluthochdruck entsteht unter anderem dann, wenn zu viel Salz aufgenommen und zu wenig ausgeschieden wird. Ein Prozess, bei dem ­MAGE-D2 also ebenfalls eine Rolle spielen könnte.

von Peter Gassner

 
Zur Person

Dr. Martin Kömhoff ist seit dem 1. Mai 2016 stellvertretender Direktor der Klinik für Kindernephrologie und Transplantionsnephrologie an der Kinderklinik des UKGM-Standortes Marburg (Nephrologie = Behandlung von Nierenkrankheiten). In der Universitätsstadt wirkte Kömhoff bereits zwischen 1994 und 2008, als er seine Ausbildung zum Facharzt durchlief. Unterbrochen wurde die Zeit an der Lahn durch einen dreijährigen Forschungsaufenthalt an der Vanderbilt-Universität  in Nashville,Tennessee, USA (1997 bis 2000).

Dr. Martin Kömhoff ist stellvertretender Direktor der Kindernephrologie und Transplantationsnephrologie in Marburg.

In Marburg wurde Kömhoff maßgeblich vom damaligen Direktor der Kinderklinik, Professor Hannsjörg Seyberth geprägt. Seyberth war von 1992 bis 2005 geschäftsführender Direktor des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin an der Philipps-Universität Marburg und war in dieser Zeit federführend an der Herausbildung des Forschungs- und Behandlungsschwerpunktes auf Kindernephrologie und Transplantionsnephrologie (Forschung und Behandlung von Nierenerkrankungen) beteiligt. Die Marburger Kindernephrologie betreut nierenkranke Kinder eines großen überregionalen Einzugsbereiches mit allen bekannten Therapie-Modalitäten.

2008 wechselte Kömhoff an die Universitätsklinik Groningen in den Niederlanden, wo er acht Jahre lang als Leiter der Kinderephrologie tätig war. Gemeinsam mit der Direktorin der Klinik für Kindernephrologie und Transplantionsnephrologie in Marburg, Professorin Stefanie Weber, wird Kömhoff nun in Marburg den wissenschaftlichen Schwerpunkt auf die Erforschung seltener Nierenerkrankungen im Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin an der Philipps-Universität weiter ausbauen.
Mit spannenden und vielversprechenden Forschungsprojekten, wie der Erforschung von MAGE-D2, möchte er auch Studenten für die wissenschaftliche Mitarbeit an der Kinder- und Jugendmedizin begeistern.

Voriger Artikel
Nächster Artikel