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Gen-Schere revolutioniert Biologie und Medizin

Krebs-Forschung Gen-Schere revolutioniert Biologie und Medizin

Menschen sparen ja nicht mit dem Wort Revolution, wenn sich in Gesellschaft oder Technik ein großer Umbruch anbahnt. In der Biologie oder Medizin ist gerade so eine große Umwälzung im Gange.

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André Plagens (links) und Lennart Randau studieren am MPI den Kampf zwischen Bakterien und Viren in der Petrischale. In den durchscheinenden Löchern haben die Viren gewonnen.

Quelle: Martin Schäfer

Marburg. Es ist das vielleicht zweite große Ding. Während die erste technische Revolution der Biologie das Erbgut, die DNA, nach dem sogenannten PCR-Verfahren lesbar machte, können Forscher diese DNA nun mit Gen-Scheren beliebig schneiden und verändern. Galt es zunächst, das Buch des Lebens zu lesen, wollen Forscher, Biologen, Mediziner, Industrielle nun darin schreiben – mit jeweils eigenen Interessen.

Die Gen-Scheren sind indes nicht neu. Die Natur hat sie selbst erfunden. „Der Kampf zwischen Bakterien und Viren ist eine der treibenden Kräfte der Evolution auf der Erde“, erklärt Lennart Randau, Forschungsgruppenleiter am Max-Planck-Institut für terrestrische Mikrobiologie auf den Lahnbergen. In diesem Überlebenskampf haben Bakterien eine besondere Virenabwehr entwickelt, die wie eine adaptive Immunantwort funktioniert: Die Bakterien können sich Informationen zu den Angreifern merken und diese Infos an ihre Nachkommen weiter vererben. So etwas hatten Wissenschaftler den einfachen Einzellern gar nicht zugetraut.

Randau erklärt, wie das funktioniert: „Wenn ein neues Virus eine Bakterienpopulation attackiert, gehen viele Bakterien zugrunde. Doch einige überleben.“ Die überlebenden Bakterien schneiden sich mit bestimmten Enzymen einen Teil des Virenerbguts ab und integrieren das in ihre eigene DNA. „Wir können daher im Bakterien-Genom lesen, welche Viren das Bakterium attackiert haben“, sagt der Molekularbiologe. Teilt sich das Bakterium, so vererben sich auch die Viren-Infos auf die Nachkommen. Taucht das Virus als Angreifer dann wieder auf, so wird es anhand seines Steckbriefs sofort vom Bakterium erkannt und zerschnipselt. Die Gen-Schere besteht daher aus zwei Teilen: Dem Viren-Steckbrief (im Fachjargon „Crispr“ genannt, sprich „Krisper“) und einem Schneide-Enzym (genannt „Cas“), welche das Virenerbgut genau an der vom Steckbrief bezeichneten Stelle zerschneidet. „Das Erbgut des Virus ist kaputt, der Angriff abgewehrt“, sagt Randau.

„Die Idee ist dabei so einfach wie genial“

Nun sind Viren auch nicht doof und haben im Laufe der Evolution Angriffsvarianten entwickelt, auf die Bakterien wiederum mit neuer Abwehrtechnik reagiert haben. Es gibt daher eine ganze Reihe von Crispr-Cas-Systemen. Und Randau versucht diese Mechanismen grundlegend zu verstehen. Seine Forschergruppe von rund acht Mitarbeitern am Max-Planck-Institut ist eine von neun Arbeitsgruppen im Projekt „Entschlüsselung der prokariotischen Immunabwehr Crispr-Cas“ der Deutschen Forschungsgemeinschaft.

Weit turbulenter sind die Anstrengungen rund um die möglichen Anwendungen der Gen-Scheren vom Typ Crispr-Cas. „Die Idee ist dabei so einfach wie genial“, sagt Randau. Wenn man die DNA-Sequenz des Steckbriefs gezielt herstellt und mit einem Cas-Schneide-Enzym verbindet, kann man jedes Erbgut genau an der vom Steckbrief adressierten Stelle schneiden – bei Bakterien, Pflanzen, Tieren und dem Menschen.

DNA schneiden bedeutet, Forscher können durch den Schnitt gezielt Gene ausschalten, durch zwei Schnitte ganze Gen-Regionen heraustrennen oder neue Erbinformation einsetzen. Diese Zielgenauigkeit wäre schon Revolution genug. Was noch hinzu kommt, ist, dass ein Labor sich die Technik innerhalb weniger Monate aneignen kann. Der Steckbrief (wo ein Genom zu schneiden ist) lässt sich am Computer konstruieren. Eine Servicefirma baut die DNA-Sequenz zusammen. „Das geht innerhalb von ein, zwei Tagen und kostet sieben Euro“, sagt Thorsten Stiewe, Leiter des Instituts für Molekulare Onkologie am Zentrum für Tumorbiologie und Immunologie der Philipps-Universität Marburg. Sein Labor hat die Crispr-Cas-Methode unlängst eingeführt.

 „Das wirkt wie ein Chemotherapeutikum“

An Crispr-Cas kommt derzeit kein modernes Labor mehr vorbei, meint MPI-Forscher Randau. Das Potenzial sei so groß. Mediziner Stiewe und sein Mitarbeiter Michael Wanzel nutzen die Gen-Scheren beispielsweise, um die Wirkmechanismen von Medikamenten in der Krebstherapie aufzuklären. „Ein Tumor hat Hunderte bis Tausend Mutationen angesammelt. Wir wollen herausbekommen, welche Rolle spielen die für die Erkrankung“, sagt der 44-jährige Tumorbiologe Wanzel. In ihrer jüngsten Publikation in der Zeitschrift „Nature Chemical Biology“ haben sie sich das tumorunterdrückende Gen p53 angeschaut. p53 hindert eine Zelle daran, sich wild zu teilen. „In ganz vielen Tumoren ist p53 mutiert“, erklärt Wanzel. Verschiedene Medikamente sollen nun das gestörte p53 reaktivieren.

Indem sie nun das Gen p53 mit einer spezifischen Gen-Schere in Lungen- und Darmkrebszellen zerschneiden, also kaputt machen, konnten die Forscher zeigen, dass das Medikament Nutlin gezielt wie ein molekularer Schalter auf p53 wirkt und diesen Tumorunterdrücker reaktivert.

Ein anderes Medikament mit dem schönen Namen RITA hatte bei ausgeschaltetem p53 indes weitere Nebenwirkungen. „Das wirkt wie ein klassisches Chemotherapeutikum, es schädigt vermutlich die DNA“, erklärt Stiewe. Und das wollen die Forscher vermeiden. Ziel der aktuellen Krebsmedizin sei nämlich, durch eine personalisierte, molekulare Medizin ganz gezielt den Tumor eines Patienten zu bekämpfen. Die klassischen Chemotherapeutika hätten zu viele Nebenwirkungen.
Für Wissenschaftler wie Stiewe und Wanzel zählt: Die Gen-Scheren nach dem Crispr-Cas-Prinzip sind billige, einfache und schnelle Werkzeuge für die molekularbiologische Forschung. Dauerte es früher Jahre und etliche Doktorarbeiten, um ein Gen zu manipulieren, so geht das heute in Wochen. Entsprechend groß ist auch der Hype um Crispr-Cas. Das Fachmagazin „Science“ kürte die Methode gerade zum wissenschaftlichen Durchbruch des Jahres 2015. Amerikanische Forscher wollen sich aus dem Elefanten-Genom das Erbgut des Mammuts zurechtschnipseln.

Ideen für Gentherapien am Menschen nehmen wieder Fahrt auf. Die ethische und politische Debatte hält da kaum mit. Ein von Wissenschaftlern vorgeschlagenes Moratorium soll die Keimbahnexperimente ausschließen. Forscher setzen auch auf die Option, Gendefekte per Copy and Paste zu kurieren. Die amerikanische Mitentwicklerin von Crispr-Cas Jennifer Doudna meint, die Methode sei noch zu wenig untersucht. Langzeitfolgen der Schnipselei seien noch nicht abzusehen. Außerdem schneiden die Gen-Scheren nicht selten an unvorhergesehenen Orten im Genom.

von Martin Schäfer

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