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Forschung an G-Protein gekoppelten Rezeptoren

Computergesteuerte Chemie Forschung an G-Protein gekoppelten Rezeptoren

Marburger Wissenschaftler forschen gemeinsam mit US-amerikanischen Kollegen daran, wie körpereigene Moleküle beeinflusst werden können, die unter anderem für Schlaflosigkeit verantwortlich sind.

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In seinem Büro erklärt der Pharmazeutische Chemiker Dr. Peter Kolb woran seine Arbeitsgruppe arbeitet. Der Computerbildschirm rechts zeigt den „Baum“ der sogenannten G-Protein gekoppelten Rezeptoren, also alle derzeit bekannten Rezeptoren dieser Art. Diese sitzen in der Zellhülle (Bild das Peter Kolb in der Hand hat) und leiten Signale und Befehle von außen ins Zellinnere.

Quelle: Thorsten Richter

Marburg. Das erste Spielzeug vieler Kinder ist ein Kasten, in den man durch verschiedene Öffnungen Klötzchen hineinschieben kann. Ein rundes Loch, eine eckige, eine dreieckige und eine ovale Öffnung. Jeder kennt das. Ziemlich simpel – aber es braucht einige Monate, bis ein Kind das Prinzip verstanden hat und nicht mehr versucht, das Runde durch das Eckige zu schieben.

Wesentlich komplexer, aber vom Prinzip her ähnlich sieht die Arbeit des Pharmazeutischen Chemikers Dr. Peter Kolb an der Philipps-Universität in Marburg aus: „Wir machen das Puzzlespiel mit  kleinen Molekülen und puzzeln so lange, bis wir das passende Teil für die Bindungstasche eines Rezeptors in der Zellhülle gefunden haben. Unsere Computer errechnen, welches von Millionen Molekülen in der Realität perfekt binden sollte.“

Theoretische Berechnungen, die etliche praktische Anwendungen nach sich ziehen könnten: Unser Schlaf zum Beispiel ist von speziellen Hormonen – den Orexinen – abhängig, die von Nervenzellen im Gehirn ausgeschüttet werden: „Die Orexin-Rezeptoren sind in der Zellhülle verankert und leiten Wachheitssignale ins Innere unserer Zellen weiter, wenn Orexine an sie binden“, sagt  Peter Kolb.

Fehlt das Hormon oder dessen Rezeptor, so kann dies zu krankhafter Müdigkeit führen, stetige Stimulation mit Orexinen führt hingegen zu Schlaflosigkeit. Vor Kurzem erlangte ein Medikament gegen Schlaflosigkeit eine Zulassung in den USA. Dessen Wirkstoff Suvorexant bindet an den Orexin-Rezeptor und verhindert dort, dass weiteres Orexin binden kann. Die Wachheitssignale werden unterdrückt.

Atmung wird ruhiger, Herzschlag verlangsamt sich

Peter Kolb hat, gemeinsam mit US-amerikanischen Kollegen und seinem Team aus Wissenschaftlern an der Philipps-Universität, die räumliche Struktur des Orexin-Rezeptors untersucht. „Unsere Kooperationspartner haben die Kristallstruktur des Rezeptors aufgeklärt, um die molekulare Basis von dessen Funktion besser zu verstehen als bisher“, erläutert der Pharmazeutische Chemiker.

Normalerweise leitet der Rezeptor die Stimulation ins Zellinnere weiter, indem er seine Gestalt ändert. Das im Schlafmittel enthaltene Surovexant verhindert, dass die Wachheitssignale weitergeleitet werden. Das löst Prozesse in den Zellen aus, die uns einschlafen lassen: Die Atmung wird ruhiger, der Herzschlag verlangsamt sich, der Blutdruck sinkt und zahlreiche Muskeln im Körper erschlaffen.

An dieser Stelle setzt wieder das Puzzlespiel an, das Peter Kolb hier im Institut für Pharmazeutische Chemie in Marburg betreibt: Mit Hilfe der riesigen Rechenleistung der Computer können die Marburger Forscher nun weitere Wirkstoffe berechnen. Immer der Frage auf der Spur: Welches Klötzchen passt in das Loch, beziehungsweise welcher Wirkstoff bindet an die Bindungstasche des Orexin-Rezeptors und verändert die Signalweiterleitung auf die gewünschte Art und Weise. „Unsere Erkenntnisse sind geeignet, die gezielte Entwicklung von Molekülen zu erleichtern, mit denen sich die gleiche Wirkung wie die von Orexin erzielen oder aber dessen Wirkung unterbinden lässt“, erklärt Kolb.

Das Ziel der Forscher ist nun die Entwicklung eines neuen Wirkstoffkandidaten, und zwar eine Art „Wachheitsmittel“.  Patienten mit Narkolepsie, also chronischer Müdigkeit, fehlt es an stimulierenden Orexinen. Ein Wirkstoff könnte möglicherweise Wachheitssignale über den Rezeptor in die Zelle transportieren und den Erkrankten so längere Wachheitsphasen ermöglichen oder die Müdigkeit sogar ganz ausschalten. „Wenn Sie in einem halben Jahr wieder kommen, dann haben wir das Screening hoffentlich beendet und neue Substanzen entdeckt“, sagt Peter Kolb. Bevor daraus ein marktreifes und sicheres Medikament werden kann, ist aber noch jahrelange Forschung nötig.

Arbeitsgruppe sucht nach Kooperationspartnern

Die Schlafrezeptoren sind aber bei weitem nicht das einzige Puzzle, an dem die Forscher in der Arbeitsgruppe von  Peter Kolb derzeit tüfteln.

Die verschiedenen Doktoranden oder Postdocs untersuchen unter der Leitung von Kolb diverse Zell-Rezeptoren. Zum Beispiel solche, die bei der Infektion mit HIV eine Rolle spielen und beim Darmkrebs. „Wir spielen auch an den Rezeptoren für Serotonin herum, das die Menschen glücklich macht, oder an den Adenosin-Rezeptoren, an denen Koffein und auch das Theobromin aus der Schokolade bindet“.

Die Millionen Klötzchen, die die Chemiker digital in die Bindungstaschen von Rezeptoren stecken, sind real existierende Substanzen. „Alles, was uns der Computer vorschlägt, lässt sich synthetisieren. Wenn wir einen oder mehrere geeignete Kandidaten haben, können wir sie uns als Pulver zuschicken lassen“, so Kolb. Seine Arbeitsgruppe experimentiert aber mit den Stoffen bislang nicht weiter, sondern sucht dann Kooperationspartner oder interessierte Pharma-Firmen.

„In absehbarer Zeit wollen wir hier in Marburg auch selbst erste Stoffe synthetisieren und wenn ein Wirkstoff besonders vielversprechend ist, seine Entwicklung selbst voranbringen“.
Der Chemiker Peter Kolb wird aber auch weiterhin größtenteils ohne Brille und Schutzkittel auskommen, denn sein Labor ist der Computer.

von Tim Gabel

  • Hintergrund: Unser Körper ist ein fein abgestimmtes System von Wechselwirkungen zwischen Milliarden von Zellen. Jede Zelle hat kleine Rezeptoren, mit denen sie auf Einflüsse aus der Umgebung reagieren kann, um sich neuen Situationen anzupassen. Robert Lefkowitz (Duke University, Howard Hughes Medical Institute) und Brian Kobilka (Stanford University) haben 2012 den Nobelpreis für Chemie erhalten, für die grundlegende Erforschung einer wichtigen Familie von solchen Rezeptoren: den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Der Begriff G-Protein-gekoppelter Rezeptor (kurz GPCR, für englisch „G-protein coupled receptor“) wird in der Biologie für Rezeptoren in der Zellmembran, also Zellhülle, verwendet, die Signale über GTP-bindende Proteine (kurz G-Proteine) in das Zellinnere weiterleiten. Diese stellen die größte und vielseitigste Gruppe von Membranrezeptoren dar. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind für die Verarbeitung von Licht-, Geruchs- und Geschmacksreizen verantwortlich. Sie spielen eine entscheidende Rolle bei Entzündungsprozessen, der gezielten Zellbewegung, dem Transport von Stoffen durch die Zellmembran sowie beim Zellwachstum und bei der Zelldifferenzierung. Sie sind darüber hinaus als Zielstrukturen für die Wirkung von Hormonen, wie Adrenalin oder Glucagon, und Neurotransmittern, wie Serotonin und Acetylcholin, verantwortlich. Auch einige Viren nutzen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren als Bindungsstellen für den Eintritt in die Zelle (beispielsweise HIV). Für viele der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ist jedoch weder die Funktion noch der Bindungspartner (Ligand) bekannt,
  • Zur Person: Nach dem Studium der Biochemie und Theoretischen Chemie an der Universität Wien und dem Karolinska Institute, hat Dr. Peter Kolb seine Dissertation am Lehrstuhl für „Computational Biochemistry“ mit Amedeo Caflisch an der Universität Zürich verfasst. Im Labor von Brian K. Shoichet an der Universität von Kalifornien in San Franzisko arbeitete er mit an der Veröffentlichung der Struktur des ersten pharmazeutisch relevanten G-Protein-gekoppelten Rezeptors. Seit dem 1. April 2011 ist Peter Kolb Leiter einer Nachwuchsgruppe am Institut für Pharmazeutische Chemie der Philipps-Universität mit einem Emmy-Noether Stipendium. Er ist Vorsitzender des europäischen Forschungsnetzwerks „GLISTEN“ (GPCR-Ligand Interactions, Structures, and Transmembrane Signalling). Im März 2015 bekam Kolb den „Innovationspreis für Arzneimittel- / Pharmazeutische Chemie“ durch die Medizinische Chemie Sektionen der Gesellschaft Deutscher Chemiker (GDCh) und der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG).
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